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我国艾滋病抗病毒治疗标准调整前后治疗病人生存情况研究



    中国艾滋病性病 2016年7月第22卷第7期  Chin J AIDS STD Vol.22No.7July 2016

     曾亮1,马烨1,豆智慧1,赵德才1,张福杰1,2

  (1.中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心,北京102206 2.首都医科大学附属北京地坛医院,北京100015)

  

  摘要:

  目的 比较中国艾滋病抗病毒治疗标准调整前后,接受抗病毒治疗的成年艾滋病病毒(HIV)感染者/艾滋病(AIDS)病人(简称HIV/AIDS病人)的生存状况,以及探讨死亡相关的影响因素。

  方法 通过国家艾滋病抗病毒治疗综合防治信息系统,收集病人的基线情况和随访信息,计算病死率以及建立COX比例风险回归模型进行分析。

  

  结果 共收集到开展抗病毒治疗的HIV/AIDS病人270 313例,其中2008年及以前入组的病人5年累计生存率为0.79;2009-2011年入组的病人5年累计生存率为0.85;2012-2013年入组的病人3年累计生存率大于0.90。多因素COX回归结果显示,治疗标准调整年份≤2008年开始抗病毒治疗者,其死亡风险是2012-2013年开始抗病毒治疗者的1.28倍。除此之外,性别、年龄、婚姻状况、感染途径、药物治疗方案均影响病人死亡。

  

  结论 艾滋病抗病毒治疗标准调整后,使得更多的HIV/AIDS病人在免疫水平较高时开始接受抗病毒治疗,对降低病死率、延长生存时间具有重要意义。

  

  关键词:艾滋病病毒感染者/艾滋病病人;抗病毒治疗;标准

  中图分类号:R 512.91;R 373.9    

  文献标志码:A    

  文章编号:1672-5662(2016)07-0488-05

  

  我国从2002年开始试行艾滋病免费抗病毒治疗项目,自2003年起全面开展落实国家“四免一关怀”政策[1-2]。针对艾滋病病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染者和艾滋病(Acquired immunedeficiency syndrome,AIDS)病人(简称HIV/AIDS病人)开展高效抗反转录病毒治疗(Highly active antiretroviral therapy,HAART),能够将病毒载量控制在检测不到的水平并且重建自身免疫系统,延长病人寿命,降低病人的死亡。为指导免费HAART的开展和推广,提高治疗水平和效果,我国于2005年出版了第1版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册[3],HAART的入选条件为CD4+ T淋巴细胞(简称CD4细胞)计数<200个/mm3。但随着HAART工作的深入以及治疗手段的进步,治疗标准也在不断变化。在2008年出版了第2版国家免费艾滋病抗病毒药

  物治疗手册[4]中,HAART入选标准在保留原CD4细胞计数<200个/mm3 外,对200~350个/mm3的病人在一定条件下也开始治疗。在2012年出版的第3版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册[5]中,将治疗标准由原来的CD4细胞计数<200个/mm3 提高至≤350个/mm3 即开始治疗,并指出对CD4细胞数在350~500个/mm3 的病人在符合一定条件时也可给予治疗。本文拟分析治疗标准调整前后不同年份病人的生存时间变化,以及探讨死亡相关的影响因素,以期在今后的工作中不断改善抗病毒治疗效果

  1 对象与方法

  1.1 对象 国家艾滋病抗病毒治疗信息系统中,开始HAART时间截止到2013年12月31日,随访时间截止到2014年12月31日的、≥18周岁的HIV/AIDS病人,病人的基线情况和随访信息均由全国抗病毒治疗

  机构通过国家艾滋病抗病毒治疗信息系统上报。

  1.2 方法 1)HAART开始时间在2008年12月31日及以前的病人,均被认为按第1版治疗手册纳入治疗标准执行;开始HAART时间在2009年1月1日至2011年12月31日的病人,按第2版治疗手册纳入治疗标准执行;开始HAART时间在2012年1月1日至2013年12月31日的病人,按第3版治疗手册纳入治疗标准执行。

  2)采用回顾性队列研究,研究对象的观察起点为开始HAART的时间,观察结局事件为全死因死亡,截尾事件为除死亡之外的在治、失访、转出和停药。观察终止时间为2014年12月31日。所有入选对象初始抗反转录病毒治疗方案均采用三联药物,即两种核苷类反转录酶抑制剂和一种非核苷类反转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂。病人的基线情况由当地医生在病人入组开始HAART时填写《成人基本情况及用药表》,包括出生年月、性别、婚姻状况等人口学指标,以及基线CD4细胞水平、感染途径、用药方案等其他疾病相关信息。然后在抗病毒治疗开始后的0.5、1、2、3个月对病人进行随访,以后每3个月随访一次,并填写《成人随访及用药表》,掌握病人的药物使用情况、可能的并发症以及各项实验室指标,以保证病人的服药依从性。当病人发生死亡、失访或停药时,也需填写此表。

  1.3 统计分析 采用SAS 9.3和Excel 2007进行数据清理和统计分析。病死率的计算由观察期间全死因死亡病例除以HIV/AIDS病人观察人年数(即抗病毒治疗开始时间到末次随访时间)。利用COX比例风险模型对治疗标准变化年份及其他可能的死亡影响因素进行单因素和多因素分析,检验水准以P<05为差异有统计学意义。

   结果

  2.1 基线情况 入组270 313例HIV/AIDS病人,开始HAART的平均年龄为(40.1±12.4)岁。治疗时间中位数为30个月,有基线CD4细胞数据记录的病人占93.76%,治疗基线CD4细胞的中位数为(193±209)个/μL。其中2008年及以前入组54 792例

  HIV/AIDS病人,2009-2011年入组91 029例HIV/

  AIDS病人,2012-2013 年入组124 492 例HIV/AIDS病人。详见表1。

  2.2 生存状况 随访状态为在治者占76.76%,死亡者占11.99%,失访、停药和转出者共占11.25%。2008年及以前入组的HIV/AIDS病人的生存时间中位数为83.5个月,5年累计生存率为0.79;其中在HAART 开始6 个月内死亡的病例占30.34%(4103/13 523)。2009-2011年入组的HIV/AIDS病人的生存时间中位数为42.2个月,5年累计生存率为0.85;其中在HAART开始6个月内死亡的病例占38.54% (4091/10 615)。2012-2013 年入组的HIV/AIDS病人的生存时间中位数为18.3个月,3年累计生存率>0.90;其中在HAART开始6个月内死亡的病例占55.36%(4572/8258)。

  2.3 死亡影响因素 入组的270 313例HIV/AIDS病例的总病死率为3.7/100人年。2008年、2009-2011年和2012-2013年入组治疗的病人的病死率分别为3.8/100人年、3.4/100人年和4.2/100人年。单因素COX回归分析显示,性别、年龄、婚姻状况、感染途径、治疗标准调整年份、开始药物治疗方案、血红蛋白、丙氨酸转氨酶以及治疗机构类型,均是死亡的影响因素。将以上变量全部纳入进行多因素COX回归分析显示,治疗标准调整年份≤2008年开始HAART者,其死亡风险是2012-2013年开始HAART 者的1.28倍。采用早期含有DDI开始药物治疗的方案,相比近年来使用含TDF药物治疗方案死亡风险更高,详见表2。

  

  

  

  3 讨论

  HAART作为艾滋病防治的重要手段,自问世以来在艾滋病防治效果上不断取得新的突破,从1996年开始以三联药物为基础的HAART 在西方发达国家引入,到我国在2003年开始全国范围实行免费的HAART。艾滋病抗病毒药物使得HIV/AIDS病人病死率显著下降,生存时间得到延长[6-8]。

  本研究中≤2008年、2009-2011年以及2012-2013年开始接受HAART的HIV/AIDS病人,在随访截止时病死率变化不大,均维持在3~5/100人年,且在随访6个月内死亡人数较多,占有较大比例。3个治疗标准调整年份的病死率与Zhang F等人[9]、薛子东等人[10]、彭国平等人[11]的研究结果一致。

  这表明在抗病毒治疗期间,维持较长的治疗时间,对于提高抗病毒治疗效果、降低病人病死率、延长生存时间具有重要作用。本研究COX多因素分析发现,治疗标准调整年份是抗病毒治疗病人的一个重要的死亡影响因素。已经有大量研究[7-8,12-16]表明,基线CD4细胞水平越低越容易出现各种机会性感染和恶性肿瘤,进而增加病人的死亡。本研究发现,随着抗病毒治疗标准的变化,病人的死亡风险下降,这主要与病人入组抗病毒治疗时基线CD4细胞变化有关。在治疗标准调整前(≤2008年)开始抗病毒治疗的病人,基线CD4细胞水平<200个/μL者占据了较大比例;随着抗病毒治疗标准的改变,在2009-2011年间开始抗病毒治疗的病人,基线CD4细胞水平在200~349个/μL者的比例从治疗标准调整前的25.58%增加到38.52%;在第3版手册治疗标准执行后,2012-2013年抗病毒治疗病人的基线CD4细胞水平≥200个/μL者已占到56.32%。这3个治疗标准调整年份病人的基线CD4细胞水平构成是有差异的(P<0.001),说明随着抗病毒治疗标准的提高,HIV 感染者在免疫水平较高时即被纳入抗病毒治疗。与此同时,随着治疗标准的提高,我国免费抗病毒治疗方案也在不断调整中,本研究中病人开始药物治疗方案采用AZT/D4T+DDI+NVP/EFV的死亡风险高于采用AZT/D4T+3TC+NVP/EFV或TDF+3TC+NVP/EFV 药物治疗方案的病人,这与周琳等人[12]的研究结果一致。

  可能是由于我国早期抗病毒治疗药物种类有限,医疗水平有限,在遇到病情复杂的病人时不能制定个性化治疗方案,导致病人死亡风险增大。除了治疗标准调整对病人死亡有影响外,在感染途径上,静脉吸毒感染者相对于异性性途径感染者有更高的死亡风险。这可能是因为吸毒者本身免疫状况差,生存环境和生存质量较差,多合并感染乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒等其他疾病,从而影响抗病毒治疗效果,增加其死亡可能[17-19]。在本研究中血红蛋白<80g/L的病人,相对于血红蛋白≥80g/L的病人有更高的死亡风险。这与Zhang F等人[9]的研究结果一致。国外研究[20-22]也表明,低水平的血红蛋白会增大抗病毒治疗病人的病死率,减少生存时间。丙氨酸转氨酶对抗病毒治疗病人的死亡也有影响,这与Sun等人[23]的研究结果相符。

  本研究存在的不足:1)由于观察性研究队列年代跨度较大,部分接受抗病毒治疗的病人可能因为药物不良反应或自身原因退出治疗,导致出现失访,而这些人群在本研究中无法追溯到,可能会造成一定偏倚。2)病人死亡的影响因素较为复杂,例如文化程度、职业可能对死亡造成一定影响,而这方面的信息在国家治疗数据库中尚未采集,所以无法对这类因素进行探讨。3)治疗标准调整年份是依据国家治疗手册的发行时间推算,而在实际应用中各个地区可能会出现滞后或者提前执行新治疗标准的情况,因此对于研究对象的纳入并不能够做到十分精确。总之,通过艾滋病抗病毒治疗标准的调整,降低了治疗门槛,在一定程度上能够使更多的HIV/AIDS病人在免疫水平较高时开始接受抗病毒治疗,对降低病死率,延长生存时间具有重要意义。但是抗病毒治疗人群的死亡影响因素较复杂,不光与自身的社会人口特征有关,还受到抗病毒治疗期间服药依从性、药物不良反以及耐药等对病人生存状态的影响,需要在今后的工作中加强监测,采取针对性的措施,不断改善抗病毒治疗效果。